药品发明的启示
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为什么阿司匹林和水杨酸不是一回事？
我们在前面介绍了飞机的发明，计算机的发明，今天我们来讲讲一些药品的发明，透过它们，我们可以体会超出发明本身的很多智慧，包括如何获得可叠加式的进步，如何全面地看待一个新事物。
如果要问阿司匹林是谁发明的，很多人都知道是德国拜耳制药公司的霍夫曼，这一点没有错。根据我们讲的发明的荣誉总是给予最后一个发明人的观点，确实应该把发明阿司匹林的功劳给他。
传统医学由于不甚了解药理，特别是药的毒性，治疗的效果是难以预期的，以至于在过去精英阶层对医生也是将信将疑，最典型的代表人物就是曾国藩。
讲到这里，就要说说今天医药行业新药研制的两个原则了。第一个是无害原则，第二个是有效性原则，它们也是今天美国食品药品监督管理局（FDA）批准新药的原则。
所谓一期试验，就是看看吃了会不会死人，当然它的正式说法是药品的毒性试验或者药品的副作用试验。像阿司匹林之前的各种水杨酸药品，按照今天的标准都无法通过FDA的一期测试。
当第一期试验通过之后，药厂就要进行FDA第二期和第三期临床试验了，它们的目的是测试药效的。
至于第二期和第三期的区别，主要在于实验的范围的不同。比如一种药在上海华山医院使用后证明有效，就通过了二期测试。接下来，在全国范围内证明有效，就是通过了第三期测试，这款药就可以上市了。
遗憾的是，只有1/7通过了FDA二期测试的药能够通过第三期测试，说明偶然的成功和能重复性的成功之间还有巨大的差别。
1. 真正疗效稳定，副作用小的药品，和它们原始的材料之间是有巨大差别的。因此阿司匹林不能等同于水杨酸，青蒿素也不能等同于青蒿植物。从原始材料到完成药品的发明，需要走过一个非常漫长的过程。
2. 当我们试图改进一个产品，或者一项制度的时候，首先要保证不把情况变得更坏。这样每一次进步才成为可以叠加的，而不是左右摇摆的。
3. 当我们能够找到成功真正的原因，就如同我们找到一种药里面真正有效的成分，才能不断复制成功，获得可预期的效果，获得可叠加的进步。另外，偶然的成功和能重复性的成功之间还有巨大的差别。因此，我们不能因为一两次偶然的成功就以为我们发现了普遍性的真理。
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从海洛因的发明看发明的另一面
在海洛因刚刚被研制出来的时候，大家对它的副作用并没有什么认识，以为它不会让人上瘾，因此拜耳公司对此给予了厚望，给它起了一个非常响亮的名字——海洛因（Heroin）。你可能已经发现这个词和英语里的“英雄（Hero）”一词长得有点像，实际上它还真的是来源于德语中“英雄”一词（Heroisch），因为当时不管是什么病人，吃了海洛因马上就会兴奋，有一种英雄般的感觉。
到了1924年美国国会才禁止销售海洛因，而在全世界全面禁止销售海洛因，则是1930年的事情。从1897年海洛因被发明后的三十年里，它夺走了无数人的生命，直到今天，它依然是最危险的毒品。
1. 好的初衷，未必得到好的结果。发明阿司匹林和海洛因的初衷，甚至方法都是相通的，但是结果却相反。
2. 对一件事、一个发明的全面认识，常常需要很长时间。很多一开始看似是好事情的发明，其副作用需要很长的时间才能看到。一开始没有显现出，并不等于以后在量积累到一定程度后不会发生质变。发明人或者发明单位出于功利的考虑，常常会向大众夸大好的作用，而隐瞒副作用。
3. 人类常常是为了解决一个问题，制造出一个更大的问题。最初吗啡是用于治疗鸦片瘾，结果导致更大的瘾，张学良就是这个过程的受害者。而海洛因是被用来替代吗啡，后来被证明危害更大。
4. 人类至今似乎逃脱不了被罂粟这种植物玩弄于股掌的宿命。
思考题：能否分享一下你对精神鸦片的看法？
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对DDT的重新认识
DDT其实早在1874年就被分离出来了，但是直到1939年才由瑞士的化学家穆勒（Paul Muller）认识到它杀死昆虫的高效性（DDT是一种神经性毒剂），用于杀死蚊虫，起到控制疟疾的效果。到了1945年二战末期，意大利等国疟疾等瘟疫肆虐，DDT在消灭蚊虫，控制瘟疫方面厥功至伟，一时之间被认为功德无量，穆勒也因此获得了一九四八年的诺贝尔生理学或医学奖。
DDT的第二大功绩是全球粮食的增产。自从农业文明开始以来，人类就处于整体上吃不饱的状态，直到化学工业出现之后。在过去的一个世纪里，世界粮食的增产主要靠两个化工产品——化肥和农药。
这里顺便说一句题外话，如果你买橄榄油，不要觉得从希腊来的就一定是安全的，虽然希腊是全世界最早使用橄榄油的国家，但如果没有写明是有机的，并不能保证它的橄榄的种植不使用农药化肥。
《寂静的春天》一书最终促使美国于1972年禁止了DDT的使用。从1962年开始，人类认识到DDT越来越多的危害，这些危害主要分为两类：
第一类，对人和动物直接的危害，但是在早期难以发现。
第二类，是通过改变环境，对人和其它生物间接的危害。
可以讲，1962年是一个转折点，全世界对DDT来了一个大逆转。今天超过86个国家，包括中国已经禁止使用DDT以及类似DDT含有有机氯的杀虫剂了。但是，DDT的危害并没因此而结束。
它在土壤里的半衰期是15年，到今天来讲，已经危害不大了。但是，DDT在海洋和其他水域里的半衰期长达150年，我们今天的生活依然难免受其影响。
讲到这里顺带说一句题外话，预防疟疾其实有更安全、更环保的方式，就是注射疟疾疫苗。目前疫苗的成本在10~20美元一支，预防疟疾需要3针，也就是说一个人的成本在30~60美元。而全世界每年用于非洲疟疾防治的经费高达30亿美元，两年的经费其实就足够解决非洲人防治疟疾的问题，但是由于那里的行政效率低下，每年的30亿美元几乎没有产生任何效果。人类的很多悲剧其实不在于发明本身，而在于使用的人。
1. 很多发明都是双刃剑，它们有很多方面，有好的，有坏的，对它们的全面认识需要一个非常长的时间。
2. 发明的危害不仅仅局限于直接危害，可能还有很多间接的，今天那些所谓安全的杀虫剂都有潜在的破坏环境的危险，因为杀光害虫，它们要么进化成无法杀死的害虫，要么导致生物链断了。
3. 发明本身和万物一样，有一个生命周期，有它的历史使命。以DDT为例，或许最终它会从地球上消失，但是在特定历史阶段，它的存在是有意义的。因此，我们不能脱离历史环境看待事物的对与错。
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发明链霉素的启示
在过去结核病是比癌症还可怕的疾病，它不仅是不治之症，而且会传染，一个中上之家如果有一个人得了结核病，常常就家道从此衰落了。治疗结核病的特效药是链霉素，而不是人类所发明的第一种抗生素青霉素。
孤军奋战的瓦克斯曼在1943年终于迎来了好运气。他之前的一位学生沙茨（Albert Schatz）因为受伤了从战场上回到美国。为了谋生，沙茨来到了老师的实验室里打工。瓦克斯曼和这位学生签了一个协议，由他给沙茨提供生活费，让他帮助寻找各种菌种，提炼链霉素。
当然，瓦克斯曼实验室里还有其他一些人也在寻找和试验各种菌种。我们在前两天讲过，制药的关键首先在于副作用得小，不能把病人治得更严重。因此，沙茨等人的试验方向并非是寻找有效的菌种，而是要找到毒性小的。
沙茨的运气特别好，仅仅几个月后他就从土壤和鸭子喉咙里找到一种链霉素的菌种，并且成功地分离出了毒性很小的链霉素。随后，他们在著名的梅奥诊所进行了两例治疗结核病的临床试验，结果非常成功。
第二年，也就是1944年，默克公司在英国和美国使用链霉素进行了更大规模的临床试验，证明这种新的抗生素对结核杆菌和很多其他细菌的药效。至此，困扰人类上千年的结核病算是被彻底治愈了。瓦克斯曼后来也因此获得了诺贝尔奖。
1. 通常，成功的机会不止一次，我们不必为失去一次机会而烦恼，因为机会还会有的。
2. 世界上很多现象其实早就存在了，但是我们总是对它们视而不见，因为我们的心思不在那里。
3. 从这周所介绍的几种药品的发明过程，你已经体会到了在医药领域，对一种新药的第一个要求是不毒死人，第二个要求才是有效。其实，做一件新的事情，就如同研制药品，不能把事情搞得更糟糕，很多时候，要未谋胜，先虑败。
4. 和同行的交流很重要，瓦克斯曼要不是在英国听了弗莱明的报告，恐怕还会有很多次对能杀死细菌的菌种视而不见。
5. 运气很重要，但凡成功的背后，或多或少都有运气的成分，沙茨发现低毒性的链霉素菌种，就有运气的帮助。
来信补充 | 到底是谁发明了链霉素？
从1946年起，瓦克斯曼连续多年被提名诺贝尔奖，并于1952年单独获得了诺贝尔医学奖。沙茨通过他所任职的学校（一所非常小的农学院）向诺贝尔奖委员会提起申诉，要求分享这项殊荣，还向许多诺贝尔奖获得者求援，但几乎无人愿意替他说话。
在美国和德国拿到博士学位的人，在此之前或多或少都要受到导师的智力剥削。在这方面，没有所谓的公平可讲，这就是学术界的规矩。
答读者问27 | 为什么新发明出来的药物很贵？
今天，从一款新药当初最重要的论文发表算起，到新药上市，通常需要20年的研发时间，投入20亿美元的研究经费。而前面一半时间基本上都是动物试验，这中间可能就会申请专利了，大部分专利是在临床试验开始之前申请的。
因此，等到新药真的上市，平均也只剩下7年的专利期。药厂必须在7年间把20亿美元挣回来，否则就无法继续投入新药的研究，这也就是新药很贵的原因。
今天FDA的问题主要有两个，第一个是缺乏人手，约翰∙霍普金斯公共健康学院的教授们讲，现在没有人愿意到FDA这样的“清水衙门”工作，这导致现在FDA手上压了上千种药等待审批。
第二个是一旦出现医疗事故，赔偿金额太高，以至于药厂和FDA都不敢轻易给新药放行。因此一些新药现在反而是先到中国试验，有了一定的可信度，再回到美国进行临床试验。
在美国，药品和保健品是完全分开的。保健品只要吃了不死人，没有明显副作用，标明成分即可出售。因此，保健品，比如人参，其实不需要FDA批准出售。很多保健品说通过了FDA验证，其实只是验证了它吃了无害，FDA从来不验证保健品的疗效，这点和药品不同。
如果不保护药品的专利，就不会有人投入时间和金钱研究新药了。
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